Химия» мозга от нейромедиаторов до психоделиков — Биологический факультет МГУ

Глутамат (нейромедиатор) — Glutamate (neurotransmitter)

  • 56-86-0
  • 1369
  • C00025

В неврологии , глутамат относится к аниону из глутаминовой кислоты в его роли в качестве нейротрансмиттера : химическое вещество , которое нервные клетки используют для передачи сигналов к другим клеткам. Это с большим отрывом наиболее распространенным нейромедиатором в позвоночных нервной системы . Он используется всей основной возбуждающей функцией в позвоночном мозге, что составляет в общей сложности в течение более чем 90% синаптических связей в человеческом мозге . Он также служит в качестве основного нейротрансмиттера для некоторых локализованных областей головного мозга, таких как мозжечок зернистых клеток .

Биохимические рецепторы глутамата делятся на три основных класса, известный как АМРА рецепторы , рецепторы NMDA и метаботропные глутаматных рецепторы . Четвертый класс, известный как каинатные рецепторы , сходен во многих отношениях рецепторов АМРЫ, но гораздо менее распространены. Многие синапсы используют несколько типов рецепторов глутамата. АМРА рецепторы ионотропные рецепторы специализированные для быстрого возбуждения: во многих синапсах они производят возбуждающие электрические ответы в своих целей за доли миллисекунды после того, как стимулируется. NMDA — рецепторы также ионотропические, но они отличаются от рецепторов АМРА в является проницаемым, когда активируются, чтобы кальций. Их свойства делают их особенно важны для обучения и памяти. Метаботропные рецепторы действуют через вторую систему мессенджера , чтобы создать медленные, устойчивые эффекты на своих целях.

Из — за своей роли в синаптической пластичности , глутамат участвует в когнитивных функций , таких как обучение и память в мозге. Форма пластичность , известная как долговременная потенциация происходит на глутаматергических синапсах в гиппокампе , коре головного мозге , и другие части головного мозга. Глутамат работает не только в качестве передатчика точки-точку, но и за счетом перелива синаптических перекрестных помех между синапсами , в котором суммирование глутамата , высвобождаемом из соседнего синапсе создает внесинаптическую сигнализацию / передачу объема . Кроме того, глутамат играет важную роль в регуляции роста конусов и синаптогенез во время развития мозга.

содержание

  • 1 Биосинтез
  • 2 Клеточные эффекты
  • 3 болезни, инвалидности и фармакологии
  • 4 Сравнительная биология и эволюция
  • 5 История
  • 6 Ссылки

Биосинтез

Глутамат является основным компонентом широкого спектра белков; следовательно , он является одним из самых распространенных аминокислот в организме человека. В обычных условиях достаточно получаются из рациона , что нет никакой необходимости в синтезе. Тем не менее, глутамат формально классифицируется как несущественные аминокислоты , так как он может быть синтезирован из альфа-кетоглутаровой кислоты , который получают как часть цикла лимонной кислоты с помощью последовательности реакций, начальная точка цитрат . Глутамат не может пересечь гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи, но он активно транспортируется в нервную систему с помощью транспортной системы с высоким сродством, который поддерживает его концентрацию в жидкости мозга на достаточно постоянном уровне.

Глутамат синтезируется в центральной нервной системе от глютамина как часть цикла глутамат-глутамина под действием фермента glutaminase . Это может произойти в пресинаптическом нейроне или в соседних глиальных клетках.

Сам Глутамат служит метаболическим предшественником нейротрансмиттера ГАМК , посредством действия фермента глутамат декарбоксилазы .

Клеточные эффекты

Рецепторы глутамата в головном мозге млекопитающих

семья Тип Механизм
AMPA иОНОТРОПНЫХ Повышение проницаемости мембраны для натрия и калия
каинатный иОНОТРОПНЫХ Повышение проницаемости мембраны для натрия и калия
NMDA ИОНОТРОПНЫЙ, напряжение закрытого типа Повышение проницаемости мембран для кальция
метаботропная
группа I
G д -coupled Увеличение IP3 и диацилглицерин путем активации фосфолипазы С
метаботропная
группа II
G я / G -coupled Снижение внутриклеточные уровни цАМФ путем ингибирования аденилатциклазу
метаботропная
группа III
G я / G -coupled Снижение внутриклеточные уровни цАМФ путем ингибирования аденилатциклазу

Глутамат оказывает свое действие путем связывания и активации клеточной поверхности рецепторы . У млекопитающих четыре семейства глутаматных рецепторов было идентифицировано, известно как рецепторы АМРЫ , каинатные рецепторы , рецепторы NMDA и метаботропные глутаматных рецепторы . Первые три семей ионотропические, а это означает , что при активации они открывают мембранные каналы , которые позволяют ионам проходить через него . Метаботропная семья G-белок рецепторы , а это означает , что они проявляют свое действие через сложную вторую систему обмена сообщений .

Болезнь, инвалидность и фармакология

Глутамат транспортеры , EAAT и VGLUT , находятся в нейрональных и глиальных мембранах. Они быстро удалить глутамат из внеклеточного пространства. В черепно — мозговой травмы или болезни, они часто работают в обратном направлении, и избыток глутамата может накапливаться вне клеток. Этот процесс вызывает ионы кальция проникать в клетки с помощью NMDA рецепторов каналов, что приводит к повреждению нейронов и в конечном итоге гибель клеток, и называется эксайтотоксичность . Механизмы гибели клеток включают

  • Са 2+ -концентрация регулирует различные функции митохондрий , и при увеличении бесконтрольно, чрезмерно высокая внутриклеточный Са 2+ -концентрация может привести к повреждению митохондрий.
  • Са 2+ -концентрация увеличивает внутриклеточное оксид азота (NO) , концентрация. Чрезмерные NO-молекулы образуют свободные радикалы и тем самым увеличить клетки окислительного стресса .
  • Глутамат или Са 2+ опосредуют продвижение факторов транскрипции для про-апоптотических генов, или понижающей регуляции факторов транскрипции для анти-апоптотических генов. Таким образом, чистый эффект увеличения Гла / Ca 2+ -концентрации является апоптозом клеток.

Эксайтотоксичность из — за чрезмерного высвобождения глутамата и нарушение поглощения происходит как часть ишемического каскада и связан с инсультом , аутизма , некоторых форм умственной отсталости , а также заболеваний , таких как боковой амиотрофический склероз , латиризм , и болезнь Альцгеймера . В отличие от этого , уменьшение высвобождения глутамата наблюдается в условиях классической фенилкетонурии , приводящих к нарушению развития из рецепторов глутамата экспрессии .

Глутаминовая кислота участвует в эпилептических припадках . Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны производит спонтанные depolarisations около одной секунды друга от друга, и этот узор стрельбы подобен тому , что известно как пароксизмальный деполяризующим сдвиг в эпилептических припадках. Это изменение в покое мембранного потенциала при эпилептическом фокусе может вызвать самопроизвольное открытие напряжения активированного кальциевых каналов , что приводит к высвобождению глутаминовой кислоты и дальнейшей деполяризации.

Сравнительная биология и эволюция

Глутамат действует как нейромедиатор в каждом типе животного , которое имеет нервную систему, в том числе гребневиков (гребневики), который ответвляется от других фил на ранней стадии эволюции и отсутствие других нейротрансмиттеров , найденные Повсеместно среди животных, в том числе серотонина и ацетилхолина . Скорее, гребневики имеют функционально различные типы ионотропных глутаматных рецепторов, такие , что активация этих рецепторов может вызвать сокращение мышц и другие ответы.

Губки не имеют нервную систему, но и использовать глутамат для клетки к клетке сигнализации. Губки обладают метаботропными глутаматными рецепторами, а также применение глутамата губки может вызвать реакцию всего тела , что губки используют , чтобы избавить себя от загрязнений. Геном Trichoplax , примитивный организм , который также испытывает недостаток в нервную систему, содержит многочисленные метаботропных глутаматных рецепторов, но их функция пока не известно.

В членистоногими и нематодами, глутамат стимулирует глутамата закрытого канала хлорида. В бета — субъединицы рецептора реагировать с очень высоким сродством к глутамата и глицина. Ориентация на эти рецепторы были терапевтическая цель антигельминтных терапии с использованием авермектинов . Авермектины целевой альфа — субъединицу глутамата закрытого хлоридных каналов с высокой аффинностью. Эти рецепторы также были описаны в членистоногих, таких как дрозофилы и Lepeophtheirus salmonis . Необратимые активации этих рецепторов с авермектины приводит к гиперполяризации в синапсах и нервно — мышечных синапсах в результате периферического паралича и гибели нематод и членистоногих.

Читайте также:  Планирование беременности - гормональные анализы

история

Присутствие глутамата в каждой части тела в качестве строительных блоков для белка из его особую роль в нервной системе трудно признать: ее функции , как нейромедиатор не общепринято до 1970 — х годов, десятилетий после идентификации ацетилхолина , норадреналина и серотонин , как нейротрансмиттер. Первое предположение , что глутамат может функционировать как передатчик вышел из T. Hayoshi в 1952 году, который был мотивировано находкой , что инъекции глутамата в желудочки мозга собак могут привести к их припадкам. Другая поддержка этой идеи вскоре появился, но большинство физиологов были настроены скептически, по целому ряду теоретических и эмпирических причин. Одной из наиболее распространенных причин для скептицизма была универсальность возбуждающих эффектов глутамата в центральной нервной системе, которые казались несовместимыми со спецификой ожидаемой нейромедиатора. Другие причины для скептицизма относятся отсутствие известных антагонистов и отсутствие известного механизма инактивации. Ряд открытий в течение 1970 — х годов решить большинство из этих сомнений, и к 1980 году неотразимый характер доказательств почти всеобщее признание.

Нейромолекулы: глутамат

Читая состав на упаковке продуктов питания, мы часто видим среди ингредиентов глутамат натрия. Кто-то сразу вернёт такой продукт на полку, потому что слышал, что он вреден, а кто-то спокойно положит в свою корзину, зная его свойства. Так где же правда? Что такое глутамат и для чего он нужен (а он правда нужен) в нашем организме?

Заметим сразу: чего уж точно не стоит делать – так это бояться. Глутаминовая кислота – одна из 20 аминокислот, встречающихся во всех белках организма. Глутамат, её кислотный остаток, – это то, что остаётся, когда от неё «отваливается» катион водорода H + , что в условиях организма происходит почти всегда.

Первый среди равных

По-видимому, глутамат – один из первых нейромедиаторов. Он появился на рассвете эволюции многоклеточных, уже тогда, когда ещё даже не было самой нервной системы. Отголоски этого мы наблюдаем сегодня у губок. Эти древние и примитивные существа не имеют специализированных нервных клеток. Однако, сокращение их тела активируется глутаматом и блокируется γ-аминомасляной кислотой. Ещё более интригующим фактом выглядит наличие генов глутаматных рецепторов, а так же белков, задействованных в синтезе глутамата, у гребневиков. Эти организмы, некрупные, студенистые, похожие на безмятежно парящие в воде дирижабли, первыми отделились от общего эволюционного предка всех многоклеточных. Позднее исследования показали, что появление нервной и мышечной системы гребневиков и всех остальных многоклеточных происходило независимо. А это означает, что придирчивая эволюция как минимум дважды стояла на перепутье и дважды выбирала глутамат в качестве основного возбуждающего медиатора нервной системы.

Так уж ли велико возможное разнообразие вариантов организации животных? Или глутамат настолько универсален и удобен в роли нейромедиатора? Или же просто к моменту расхождения двух ветвей многоклеточных все предпосылки для выбора глутамата в виде пути его биосинтеза и широкого спектра подходящих рецепторов уже сложились? Скорее всего, все эти причины сыграли свою роль.

Рождённый возбуждать

В любом случае, глутамат оказался главным возбуждающим медиатором нервной системы животных. К середине ХХ века учёные накопили большой объём данных о том, что глутаминовая кислота содержится практически во всех структурах мозга.

Впервые идею о значении этого вещества для нервной системы предложил Тюсиро Хайоши в 1954 году. В своих работах он выяснил, что введение глутаминовой кислоты в желудочки головного мозга собак и обезьян вызывает судороги. К концу 50-х провели эксперименты, в которых глутамат деполяризовал и возбуждал нейроны спинного мозга кошки.

Формула глутаминовой кислоты

Кажется, что этих данных должно было с лихвой хватить для признания глутамата одним из важнейших медиаторов ЦНС. Но не тут-то было! Для сообщества нейрофизиологов того времени казалось очевидным, что определённый нейромедиатор может распространяться только в отдельных структурах мозга и выполнять какую-то одну, специализированную роль, а его концентрация в мозге не может быть слишком большой. Глутамат же возбуждал абсолютно все нейроны, на которые его капали в экспериментах. Так же выяснилось, что он – одно из наиболее заметных низкомолекулярных веществ мозга и участвует в десятках метаболических путей. А ещё кажется, что само понятие о действии нейромедиатора на рецептор подразумевает точнейшее соответствие их структур друг-другу по типу «ключ-замок».

Но на деле оказалось, что различные аналоги глутамата действуют на нейроны не сильно хуже его самого. Даже экзотический для живого организма правый оптический изомер L-глутамата – D-глутамат (об оптической изомерии мы рассказывали в тексте о леводопе) возбуждал нейроны. Да и найти подходящий для глутамата антагонист, способный заблокировать его действие на рецептор, долго не удавалось. Казалось бы, ну какой же он после этого нейромедиатор? Обычный, очень распространённый и нужный метаболит мозга.

Однако не прошло и десяти лет, как группа Джеффа Уоткинса нашла первые избирательные активаторы ещё не открытых глутаматных рецепторов. В опытах одна часть клеток, активируемых глутаматом, так же возбуждалась его структурным аналогом NMDA (N-метил-D-аспартат), а другая часть клеток – каиновой кислотой.

Через некоторое время миру открылся ещё и третий вид чувствительных к глутамату клеток – они возбуждались под действием AMPA (альфа-аминометилизоксазолпропионовой кислоты). Позже обнаружились избирательные антагонисты (блокаторы активации), а затем и сами глутаматные рецепторы.

Каждому – своё предназначение

Сейчас известно, что все рецепторы глутаминовой кислоты можно разделить на две обширные группы. Глутаматные рецепторы ионотропного типа – представляют собой ионный канал, который открывается в момент активации глутаматом и пропускает внутрь клетки поток катионов. Именно рецепторы этой группы делятся на три типа: NMDA, каинатные и AMPA-рецепторы – по названиям соединений агонистов. Каинатные и AMPA-рецепторы – пожалуй, самые распространённые типы рецепторов в мозге. Именно их взрывная активация во время приступа эпилепсии приводит к потере сознания и судорогам.

Значительно более изучены NMDA-рецепторы. Их много в коре больших полушарий, особенно в гиппокампе. В отличие от АМРА и каинатных рецепторов их ионный канал проводит не только ионы Na + и К + , но и Ca 2+ . А вот ионы Mg 2+ в нём застревают, блокируя рецептор. Но когда за счёт других рецепторов (например, тех же АМРА-рецепторов) возникает потенциал действия на нейроне, то «магниевые пробки» выбиваются из каналов, резко увеличивая количество активных рецепторов, а, значит, и чувствительность нейрона. Считается, что именно этот механизм краткосрочного усиления чувствительности нейрона к стимулам лежит в основе кратковременной памяти.

Количество различных метаботропных глутаматных рецепторов намного больше. Эти белки не имеют ионного канала и передают сигнал внутрь клетки за счёт G-белка. В ответ на связь с медиатором они изменяют свою структуру, активируя G-белок (отсюда их второе название: GPCR – G-Protein Coupled Receptors). Освобождённый G-белок запускает в клетке серию реакций, приводя к генерации или, наоборот, затуханию нервного импульса.

Читайте также:  На какой день можно сдавать кровь на хгч

Известно три обширных семейства глутаматных рецепторов метаботропного типа. Все они разбросаны по различным отделам мозга, а некоторые встречаются и в столь неожиданных местах, как вкусовые почки на поверхности языка.

Пятый элемент

Кстати, сколько вкусов чувствует человек? Со школы мы помним цифру 4: сладкий, горький, солёный и кислый. Кто-то ещё вспомнит острый и будет неправ, потому что жжение перца во рту – это ощущение, создаваемое тепловыми рецепторами в ответ на химическое вещество-активатор (капсаицин) и, строго говоря, вкусом не является. Но на самом деле 5-й вкус существует, просто о нём мало кто слышал. Несмотря на то, что он имеет довольно долгую историю.

В 1907 году профессор токийского университета Икэда Кикунаэ заинтересовался источником своеобразного вкуса конбу – водоросли ламинарии японской. Через год напряжённой работы ему удалось выделить из сушёной водоросли натриевую соль глутаминовой кислоты. Вкус полученного вещества полностью соответствовал вкусу ламинарии.

Кристаллы глутаминовой кислоты

О самой глутаминовой кислоте на тот момент знали уже более 40 лет: впервые её получил немецкий химик Ритхаузен в 1866 году. Но никто не мог предположить, что эта аминокислота как-то связана с вкусовыми ощущениями. Правда, соотечественник Ритхаузена Эмиль Фишер спустя несколько десятилетий всё-таки попробовал глутаминовую кислоту, но почему-то вкус аминокислоты не произвёл впечатления на нобелевского лауреата. Очередное открытие прошло буквально в сантиметре мимо возможного автора.

Позднее классик немецкой химии описывал вкус аминокислоты как кислый с пресным послевкусием. Однако Кикунаэ назвал вкус глутамата «умами», дословно с японского – «приятный вкус». Отчасти столь разное восприятие объясняется тем, что Фишер пробовал собственно глутаминовую кислоту, а Кикунаэ выделив кислоту, перевёл её в натриевую соль. Большинство глутамат-содержащих продуктов, в том числе и ламинария, имеют значение кислотности, близкое к нейтральному, так что вкус «умами» определяется именно кислотным остатком – глутаматом. В кислоте же его вкус будет маскироваться кислым, возникающим из-за катионов водорода (да, все кислоты и правда кислые на вкус).

Попав на эпителий языка, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы типа 4, придавая пище насыщенный вкус, ассоциирующийся с сытной, мясной пищей. Кроме ламинарии большие концентрации свободного глутамата встречаются в томатах, сыре, бобах, соевом соусе. Глутамат высвобождается из состава белков при их термическом разрушении, и, отчасти, ответственен за наваристый вкус мясного бульона. Естественно, что при таком кулинарном значении он стал активно добавляться в продукты, особенно в те, где естественного глутамата не хватает, а сытно-мясной вкус был бы кстати – вроде лапши, завариваемой кипятком. А в азиатской кухне глутамат в виде булого порошка вообще частенько занимает отдельное место на столах, дополняя привычный нам набор из соли, сахара и перца.

Текст: Дмитрий Лебедев, ИБХ РАН

Очень нервное возбуждение

11 сентября 2015

Очень нервное возбуждение

  • 7754
  • 6,3
  • 11
Автор
  • Виктор Лебедев
  • Редактор
    • Медицина
    • Нейробиология
    • Нейромедиаторы

    Шестая (и последняя) статья цикла о нейромедиаторах будет посвящена глутамату. Это вещество больше знакомо нам как усилитель вкуса в продуктах, но оно играет важную роль в нашей нервной системе. Глутамат — это самый распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе млекопитающих вообще и человека в частности.

    Молекулы и связи

    Глутамат (глутаминовая кислота) является одной из 20 основных аминокислот. Кроме участия в синтезе белков он может выполнять функцию нейромедиатора — вещества, которое передает сигнал от одной нервной клетки к другой в синаптической щели. При этом нужно учитывать, что глутамат, который есть в пище, не проникает через гематоэнцефалический барьер, то есть не оказывает прямого влияния на мозг. Глутамат образуется в клетках нашего тела из α-кетоглутарата путем трансаминирования. Аминогруппа переносится с аланина или аспартата, заменяя кетоновый радикал α-кетоглутарата (рис. 1). В итоге мы получаем глутамат и пируват или щавелевоуксусную кислоту (в зависимости от донора аминогруппы). Два последних вещества участвуют во многих важных процессах: щавелевоуксусная кислота, например, — это один из метаболитов в великом и ужасном цикле Кребса. Разрушение глутамата происходит при помощи фермента глутаматдегидрогеназы, и в ходе реакции образуются уже знакомый нам α-кетоглутарат и аммиак.

    Рисунок 1. Синтез глутамата. Глутамат образуется из α-кетоглутарата путем замены кетогруппы на аминогруппу. При проведении реакции в клетках тратится никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ, NADP). Рисунок с сайта lecturer.ukdw.ac.id.

    У глутамата, как и у большинства других медиаторов, есть два типа рецепторов — ионотропные (которые открывают мембранную пору для ионов в ответ на присоединение лиганда) и метаботропные (которые при присоединении лиганда вызывают метаболические перестройки в клетке). Группа ионотропных рецепторов делится на три семейства: NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и рецепторы каиновой кислоты. NMDA-рецепторы так называются, поскольку их селективным агонистом, веществом, избирательно стимулирующим эти рецепторы, является N-метил-D-аспартат (NMDA). В случае AMPA-рецепторов таким агонистом будет α-аминометилизоксазолпропионовая кислота, а каинатные рецепторы избирательно стимулируются каиновой кислотой. Это вещество содержится в красных водорослях и используется в нейробиологических исследованиях для моделирования эпилепсии и болезни Альцгеймера. В последнее время к ионотропным рецепторам стали также добавлять δ-рецепторы: они расположены на клетках Пуркинье в мозжечке млекопитающих. Стимуляция «классических» — NMDA-, AMPA- и каинатных — рецепторов приводит к тому, что калий начинает выходить из клетки, а кальций и натрий поступают в клетку. В ходе этих процессов в нейроне возникает возбуждение, и запускается потенциал действия. Метаботропные же рецепторы связаны с системой G-белков и участвуют в процессах нейропластичности [1]. Под нейропластичностью понимается способность нервных клеток образовывать новые связи друг другом или уничтожать их. Также в понятие нейропластичности включается способность синапсов изменять количество высвобождаемого нейромедиатора в зависимости от того, какие поведенческие акты и мыслительные процессы происходят в данный момент и с какой частотой.

    Глутаматная система неспецифична: на глутаминовой кислоте «работает» почти весь мозг. Прочие, описанные в предыдущих статьях, нейромедиаторные системы имели более или менее узкую специфику — например, дофаминовая влияла на наши движения и мотивацию [2]. В случае с глутаматом такого не происходит — слишком широко и неизбирательно его влияние на процессы внутри мозга. Сложно выделить какую-то конкретную функцию, кроме возбуждающей. По этой причине приходится говорить о глутаматной системе как о совокупности большого количества связей в головном мозге. Такую совокупность называют коннектомом. Мозг человека содержит огромное количество нейронов, которые образуют между собой еще большее количество связей. Составить коннектом человека — задача, которая на сегодняшний день науке не под силу. Однако уже описан коннектом червя Caenorhabditis elegans [3] (рис. 2). Поклонники идеи коннектома утверждают, что в человеческих коннектомах записана наша идентичность: наши личность и память. По их мнению, в совокупности всех связей прячется наше «Я». Также «связисты» считают, что после описания всех нейронных связей мы сможем понять причину множества психических и неврологических расстройств, а значит и сможем их успешно лечить.

    Читайте также:  Лечение конъюнктивита народными средствами в домашних условиях

    Рисунок 2. Коннектом нематоды Caenorhabditis elegans Каждый нейрон червя имеет свое название, а все связи между нейронами учтены и нанесены на схему. В итоге схема выходит запутаннее, чем карта токийского метро. Рисунок с сайта connectomethebook.com.

    Как мне кажется, эта идея перспективна. В упрощённом виде связи между нейронами можно представить в виде проводов, сложных кабелей, соединяющих одни нейроны с другими. При поражении этих связей — искажении сигнала, обрыве проводов — может происходить нарушение слаженной работы головного мозга. Такие болезни, возникающие при сбое в нейронных каналах связи, называются коннектопатиями. Термин новый, но за ним скрываются уже известные ученым патологические процессы. Если вам хочется узнать о коннектомах больше, рекомендую прочесть книгу Себастьяна Сеунга «Коннектом. Как мозг делает нас тем, что мы есть» [4].

    Перегрузка сети

    Рисунок 3. Структура мемантина. Мемантин является производным углеводорода адамантана (не путайте с адамантом). Рисунок из «Википедии».

    В нормально работающем мозге сигналы от нейронов равномерно распределены по всем другим клеткам. Нейромедиаторы выделяются в необходимом количестве, и нет поврежденных клеток. Однако после инсульта (острое поражение) или при деменции (длительно текущий процесс) из нейронов в окружающее пространство начинает выделяться глутамат. Он стимулирует NMDA-рецепторы других нейронов, и в эти нейроны поступает кальций. Приток кальция запускает ряд патологических механизмов, что в итоге приводит к гибели нейрона. Процесс повреждения клеток за счет выделения большого количества эндогенного токсина (в данном случае — глутамата) называется эксайтотоксичностью.

    Рисунок 4. Действие мемантина при альцгеймеровской деменции. Мемантин снижает интенсивность возбуждающих сигналов, которые приходят от корковых нейронов на ядро Мейнерта. Ацетилхолиновые нейроны, составляющие эту структуру, регулируют внимание и ряд других когнитивных функций. Уменьшение избыточной активации ядра Мейнерта приводит к уменьшению симптомов деменции. Рисунок из [6].

    Для того чтобы предотвратить развитие эксайтотоксичности или уменьшить ее влияние на течение болезни, можно назначить мемантин. Мемантин — очень красивая молекула-антагонист NMDA-рецепторов (рис. 3). Чаще всего этот препарат назначают при сосудистой деменции и деменции при болезни Альцгеймера. В норме NMDA-рецепторы заблокированы ионами магния, но при стимуляции глутаматом эти ионы высвобождаются из рецептора, и в клетку начинает проникать кальций. Мемантин блокирует рецептор и препятствует прохождению ионов кальция в нейрон — лекарство оказывает свое нейропротективное действие, снижая общий электрический «шум» в сигналах клетки. При альцгеймеровской деменции, помимо глутамат-опосредованных проблем, снижается уровень ацетилхолина — нейромедиатора, участвующего в таких процессах как память, обучение и внимание. В связи с этой особенностью болезни Альцгеймера психиатры и неврологи используют для лечения ингибиторы ацетилхолинэстеразы, фермента, который разрушает ацетилхолин в синаптической щели. Использование этой группы лекарств увеличивает содержание ацетилхолина в мозге и нормализует состояние пациента [5]. Специалисты рекомендуют совместное назначение мемантина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для более эффективной борьбы с деменцией при болезни Альцгеймера [6]. При совместном применении этих препаратов происходит воздействие сразу на два механизма развития болезни (рис. 4).

    Деменция — это растянутое по времени поражение головного мозга, при котором гибель нейронов происходит медленно. А бывают заболевания, приводящие к быстрому и большому по объему поражению нервной ткани. Эксайтотоксичность — важный компонент повреждения нервных клеток при инсульте. По этой причине при нарушениях мозгового кровообращения применение мемантина может быть оправданно, однако исследования на эту тему только начинаются. В настоящее время есть работы, проведенные на мышах, где показано, что назначение мемантина в дозе 0,2 мг/кг в день уменьшает объем поражения мозга и улучшает прогноз инсульта [7]. Возможно, дальнейшие работы на эту тему позволят усовершенствовать терапию инсультов у людей.

    Голоса в голове

    Шизофрения — это еще одно заболевание, при котором воздействие на глутаматную систему мозга является новым и перспективным направлением терапии. В настоящее время главной причиной развития шизофрении считают нарушение дофаминовой передачи в мозге. Избыток дофамина в одних частях нервной системы приводит к бреду и галлюцинациям, а недостаток в других — к апатии, подавленности и отсутствию побуждений. Нейролептики — лекарства, блокирующие дофаминовые рецепторы — хорошо справляются с галлюцинациями и бредом, но с другой группой симптомов возникают проблемы. Ограниченность клинического эффекта нейролептиков указывает на то, что в развитие шизофрении могут быть вовлечены другие нейромедиаторные системы.

    Если глутаматная система задействована при шизофрении, то можно проверить это даже на здоровых людях. Если здоровым испытуемым вводить препараты, блокирующие действие глутамата (кетамин, амфетамин), то у них развиваются симптомы шизофрении [8]. Введение кетамина больным шизофренией приводило к повторному возникновению психоза с повторением типичных для пациента симптомов, то есть кетамин вызывал не «просто психоз», а возвращал галлюцинации и бред, которые были раньше [9]. Это противоречие двух гипотез усложняет и без того непростую картину нейробиологических основ шизофрении. Психотическую симптоматику при введении кетамина можно объяснить его способностью влиять и на дофаминовые рецепторы. Другим объяснением может быть то, что дофаминовые и глутаматные нейроны способны оказывать влияние на полосатое тело. Эта часть мозга активно задействована в «производстве» галлюцинаций [10].

    Самые частые галлюцинации у пациентов с шизофренией — слуховые: больной слышит «голоса» в своей голове. Голос может ругать, комментировать происходящее вокруг, в том числе и действия пациента. У одной из моих пациенток «голоса» читали вывески магазинов на улице, где она шла; другая услышала, как голос произнес: «Получишь пенсию, и пойдем в кафе». В настоящее время существует теория, объясняющая возникновение таких голосов. Представим, что пациент идет по улице. Он видит вывеску, а мозг автоматически «прочитывает» ее. При повышенной активности в височной доле, отвечающей за слуховое восприятие, у пациента возникают слуховые ощущения. Они могли бы подавляться за счет нормальной работы участков лобной коры, но этого не происходит из-за снижения их активности (рис. 5). Избыточная активность слуховой коры может быть вызвана гиперфункцией глутаматной (возбуждающей) системы или дефектом ГАМКергических структур, отвечающих за нормальное торможение в мозге человека. Вероятнее всего, недостаточная активность лобной доли в случае шизофрении также связана с нарушением нейромедиаторного баланса. Рассогласованность действий приводит к тому, что человек начинает слышать «голоса», которые явно соотносятся с окружающей обстановкой или передают его мысли. Очень часто свои мысли мы «проговариваем» в голове, что тоже может быть источником «голосов» в мозге человека, больного шизофренией [11].

    Рисунок 5. Возникновение слуховых галлюцинаций в мозге пациента с шизофренией. Первичное ощущение от автоматического «прочтения» вывесок или при возникновении мыслей, локализованное в височной коре (1), не подавляется лобной корой (2). Теменная кора (3) улавливает возникший паттерн активности в головном мозге и смещает на него фокус активности. В итоге человек начинает слышать «голос». Рисунок из [12].

    На этом наше путешествие в мир нейромедиаторов закончено. Мы познакомились с мотивирующим дофамином, успокаивающей γ-аминомасляной кислотой и еще четырьмя героями нашего мозга. Интересуйтесь своим мозгом — потому что, как гласит название книги Дика Свааба, мы — это наш мозг.

  • Ссылка на основную публикацию
    Химический состав и пищевая ценность апельсина, калорийность на 100 грамм, какие витамины содержатся
    Апельсин сладкий (Citrus sinensis L.) Апельсины используют в кулинарии, в косметологии, в ландшафтном дизайне, но еще они способны помогать человеку...
    Характеристика нормальной экг 1
    Характеристика элементов нормальной экг ЭКГ состоит из зубцов, сегментов и интервалов, которые отражают процесс распространения возбуждения сердца. Возбуждение синусового узла....
    Характеристика признаков и первых симптомов аппендицита у подростка, локализация боли
    Характеристика признаков и первых симптомов аппендицита у подростка, локализация боли На сегодняшний день одно из часто встречаемых заболеваний пищеварительной системы,...
    Химия» мозга от нейромедиаторов до психоделиков — Биологический факультет МГУ
    Глутамат (нейромедиатор) - Glutamate (neurotransmitter) 56-86-0 1369 C00025 В неврологии , глутамат относится к аниону из глутаминовой кислоты в его...
    Adblock detector