Химическая природа глюкагона 1

Химическая природа глюкагона

160-161

Регуляция углеводного обмена

А. Регуляция углеводного обмена

У высших организмов обмен углеводов подвержен сложным механизмам регуляции, в которых участвуют гормоны, метаболиты и коферменты . Представленная здесь схема относится к печени , которая занимает в углеводном метаболизме центральное место (см. с. 302). Некоторые из представленных механизмов не действуют в других тканях.

Одной из важнейших функций клеток печени является накопление избыточной глюкозы в виде гликогена и ее быстрое высвобождение по мере метаболической необходимости (буферная функция) . После полной мобилизации запасов гликогена печень может поставлять глюкозу за счет синтеза de novo ( глюконеогенез , см. сс. 156, 232). Кроме того, как и все ткани, она потребляет глюкозу путем гликолиза. Функции накопления (синтеза) глюкозы в виде гликогена и его распада должны быть взаимосогласованы. Таким образом, совершенно невозможно одновременное протекание гликолиза и глюконеогенеза, как и синтеза и деградации гликогена. Согласование процессов обеспечивается тем, что синтез (анаболизм) и распад (катаболизм) катализируются двумя различными ферментами и контролируются независимо. На схеме показаны только эти ключевые ферменты .

Гормоны. К гормонам, которые влияют на углеводный обмен, принадлежат пептиды инсулин и глюкагон , глюкокортикоид кортизол и катехоламин адреналин (см. сс. 362, 368). Инсулин индуцирует (см. с. 120) синтез de novo гликоген-синтазы [ 1 ], а также некоторых ферментов гликолиза [ 3, 5, 7 ]. Одновременно инсулин подавляет синтез ключевых ферментов глюконеогенеза ( репрессия, [ 4, 6, 8, 9 ]). Глюкагон как антагонист инсулина действует в противоположном направлении: индуцирует ферменты глюконеогенеза [ 4, 6, 8, 9 ] и репрессирует пируваткиназу [ 7 ], ключевой фермент гликолиза. Другие аффекты глюкагона основаны на взаимопревращении ферментов и опосредованы вторичным мессенджером цАМФ (сАМР, см. с. 114). По этому механизму тормозится синтез гликогена [ 1 ] и активируется расщепление гликогена [ 2 ]. Подобным образом действует и адреналин. Торможение пируваткиназы [ 7 ] глюкагоном также обусловлено взаимопревращением ферментов.

Глюкокортикоиды, прежде всего кортизол (см. с. 362), индуцируют все ключевые ферменты глюконеогенеза [ 4, 6, 8, 9 ]. Одновременно они индуцируют ферменты деградации аминокислот и обеспечивают тем самым глюконеогенез исходными соединениями.

Метаболиты. Высокие концентрации АТФ (АТР) и цитрата тормозят гликолиз путем аллостерической регуляции фосфо фруктокиназы. Кроме того, АТФ тормозит пируваткиназу . Ингибитором пируваткиназы является ацетил-КоА. Все эти метаболиты образуются при распаде глюкозы ( торможение конечным продуктом ). АМФ (AMP), сигнал дефицита АТФ, активирует расщепление гликогена и тормозит глюконеогенез.

Важную роль в обмене веществ в печени играет фруктозо-2,6-дифосфат . Это сигнальное вещество образуется в незначительных количествах из фруктозо-6-фосфата и выполняет чисто регуляторную функцию: стимулирует гликолиз путем активации фосфофруктокиназы и подавляет глюконеогенез с помощью торможения фруктозо-1,5-дифосфатазы.

Образование и распад фруктозо-2,6-дифосфата катализируются одним и тем же белком [ 10а и б ]. В нефосфорилированной форме этот белок вызывает образование фруктозо-2,6-дифосфата [ 10а ]. После фосфорилирования цАМФ-зависимой киназой он действует как фосфатаза [ 10б ] и катализирует превращение фруктозо-2,6-дифосфата в фруктозо-6-фосфат. В присутствии адреналина и глюкагона в клетках печени повышается уровень цАМФ (см. с. 122), т.е. оба гормона воздействуют как на гликолиз, так и на глюконеогенез. Суммарным результатом является быстрое повышение уровня глюкозы в крови.

3.2. Глюкагон: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических ресурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.

Глюкагон образуется из препроглюкагона — пептида-предшественника, состоящего из 180 аминокислоти пяти доменов которые подвергаются раздельному процессингу (Bell et al., 1983). За N-концевым сигнальным пептидом в молекуле препроглюкагона следует глицентиноподобный панкреатический пептид затем идут аминокислотные последовательности глюкагона и глюкагоноподобных пептидов типов 1 и 2. Процессинг препроглюкагона осуществляется в несколько этапов и зависит от ткани, в которой он происходит. В результате из одного и того же препрогормона в а-клетках островков поджелудочной железы и в нейроэндокринных клетках кишечника (L-клетках) образуются разные пептиды. Глицентин, важнейший промежуточный продукт процессинга, состоит из N-концевого глицентиноподобного панкреатического пептида и С-концево-го глюкагона, разделенных между собой двумя остатками аргинина. Оксинтомодулин состоит из глюкагона и С-концевого гексапептида, тоже разделенных между собой двумя остатками аргинина.

Читайте также:  Клинические признаки, диагностика и лечение гипоадренокортицизма у собак

Физиологическая роль пептидов — предшественников глюкагона не ясна, однако сложная регуляция процессинга препроглюкагона предполагает, что всем им должны быть присущи особые функции. В секреторных гранулах а-клеток островков поджелудочной железы различимы центральное ядро из глюкагона и периферический ободок из глицентина. В L-клетках кишечника секреторные гранулы содержат только глицентин; по-видимому, эти клетки лишены фермента, который превращает глицентин в глюкагон. Оксинтомодулин связывается с рецепторами глюкагона на гепатоцитах и стимулирует аденилатциклазу; активность этого пептида составляет 10—20% активности глюкагона. Глюкагоноподобный пептид типа 1 — чрезвычайно сильный стимулятор секреции инсулина, но он не оказывает почти никакого действия на гепатоциты. Глицентин, оксинтомодулин и глюкагоноподобные пептиды обнаруживаются преимущественно в кишечнике. Их секреция продолжается и после панкреатэктомии.

Регулируемым параметром в контуре регуляции секреции глюкагона является концентрация глюкозы. Уменьшение ее в крови стимулирует альфа-клетки, которые увеличивают секрецию гормона, что приводит к росту концентрации глюкозы, которая путем отрицательной обратной связи уменьшает секрецию глюкагона.

Увеличение секреции глюкагона вызывает повышение концентрации аминокислот в крови (особенно аргинина) холецистокинина, катехоламинов, ацетилхолина. Уменьшение секреции глюкагона возникает при увеличении: концентрации глюкозы в крови, инсулина, соматостатина, жирных кислот и кетонов.

Глюкагон для гепатоцитов служит внешним сигналом о необходимости выделения в кровь глюкозы за счёт распада гликогена (гликогенолиза) или синтеза глюкозы из других веществ — глюконеогенеза (этот процесс будет изложен позднее). Гормон связывается с рецептором на плазматической мембране и активирует при посредничестве G-белка аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ (см. раздел 5). Далее следует каскад реакций, приводящий в печени к активации гликогенфосфорилазы и ингибированию гликогенсинтазы (рис. 7-29). Этот механизм приводит к высвобождению из гликогена глюкозо-1-фосфата, который превращается в глюкозо-6-фосфат. Затем под влиянием глюкозо-6-фосфатазы образуется свободная глюкоза, способная выйти из клетки в кровь. Таким образом, глюкагон в печени, стимулируя распад гликогена, способствует поддержанию глюкозы в крови на постоянном уровне.

1 — глюкагон и адреналин взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами. Комплекс гормон-рецептор влияет на конформацию G-белка, вызывая диссоциацию его на протомеры и замену в α-субъединице ГДФ на ГТФ; 2 — α-субъединица, связанная с ГТФ, активирует аденилатциклазу, катализирующую синтез цАМФ из АТФ; 3 — в присутствии цАМФ протеинкиназа А (цАМФ-зависимая) обратимо диссоциирует, освобождая обладающие каталитической активностью субъединицы С; 4 — протеинкиназа А фосфорилирует и активирует киназу фосфорилазы; 5 — киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу, переводя её в активную форму; 6-протеинкиназа А фосфорилирует также гликогенсинтазу, переводя её в неактивное состояние; 7 — в результате ингибирования гликогенсинтазы и активации гликогенфосфорилазы гликоген включается в процесс распада; 8 — фосфодиэсте-раза катализирует распад цАМФ и тем самым прерывает действие гормонального сигнала. Комплекс ос-субъединица-ГТФ затем распадается, α-, β- и γ-субъединицы G-белка реассоциируются.

Глюкагон увеличивает содержание глюкозы (способствует гипергликемии) в плазме крови. Этот эффект реализуется несколькими путями.

Стимуляция гликогенолиза. Глюкагон, активируя гликоген фосфорилазу и ингибируя гликоген синтазу в гепатоцитах, приводит к быстрому и выраженному распаду гликогена и освобождению глюкозы в кровь.

Подавление гликолиза. Глюкагон ингибирует ключевые ферменты гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа) в печени, что приводит к  содержания глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах, его дефосфорилированию и освобождению глюкозы в кровь.

Стимуляция глюконеогенеза. Глюкагон усиливает транспорт АК из крови в гепатоциты и одновременно активирует ключевые ферменты глюконеогенеза (пируваткарбоксилаза. Фруктозо01,6-дифосфатаза), что приводи к  содержания глюкозы в цитоплазме клеток и её поступлению в кровь.

Глюкагон способствует образованию кетоновых тел путем стимуляции окисления жирных кислот: ингибирование активности ацетил-КоА-карбоксилазы приводит к ↓ содержания ингибитора карнитин ацилтрансферазы – малонил-КоА, что приводит к усиленному поступлению жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии для их β-окисления и превращения в кетокислоты. Другими словами, в отличие от инсулина, глюкагон оказывает кетогенный эффект.

Глюкагон — функции, синтез, действие

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

  • 1 Глюкагон
    • 1.1 Историческая справка
    • 1.2 Химические свойства
    • 1.3 Регуляция секреции
    • 1.4 Метаболизм
    • 1.5 Механизм действия
    • 1.6 Применение
  • 2 Читайте также

Глюкагон [ править | править код ]

Историческая справка [ править | править код ]

Еще до открытия инсулина в островках поджелудочной железы были обнаружены разные группы клеток. Сам глюкагон был открыт Мерлином и Кимбаллом в 1923 г., менее чем через 2 года после инсулина. Однако если открытие инсулина вызвало ажиотаж, то глюкагоном мало кто заинтересовался. Только по прошествии более 40 лет стало ясно, какую важную физиологическую роль играет этот гормон в регуляции обмена глюкозы и кетоновых тел, но его роль как лекарственного средства и на сегодняшний день невелика. Глюкагон используют лишь для быстрого купирования гипогликемии, а также в лучевой диагностике в качестве препарата, подавляющего моторику кишечника.

Читайте также:  Питание ребенка с двух лет, меню на неделю

Химические свойства [ править | править код ]

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков (рис. 61.6). Между глюкагоном и другими полипептидными гормонами, в том числе секретином, ВИП и гастроингибирующим пептидом, имеется значительная гомология. Аминокислотная последовательность глюкагона у млекопитающих высококонсервативна; она одинакова у человека, коровы, свиньи и крысы.

Глюкагон образуется из препроглюкагона — пептида-предшественника, состоящего из 180 аминокислот и пяти доменов которые подвергаются раздельному процессингу (Bell et al., 1983). За N-концевым сигнальным пептидом в молекуле препроглюкагона следует глицентиноподобный панкреатический пептид затем идут аминокислотные последовательности глюкагона и глюкагоноподобных пептидов типов 1 и 2. Процессинг препроглюкагона осуществляется в несколько этапов и зависит от ткани, в которой он происходит. В результате из одного и того же препрогормона в а-клетках островков поджелудочной железы и в нейроэндокринных клетках кишечника (L-клетках) образуются разные пептиды (Mojsov et al., 1986). Глицентин, важнейший промежуточный продукт процессинга, состоит из N-концевого глицентиноподобного панкреатического пептида и С-концево-го глюкагона, разделенных между собой двумя остатками аргинина. Оксинтомодулин состоит из глюкагона и С-концевого гексапептида, тоже разделенных между собой двумя остатками аргинина.

Физиологическая роль пептидов — предшественников глюкагона не ясна, однако сложная регуляция процессинга препроглюкагона предполагает, что всем им должны быть присущи особые функции. В секреторных гранулах а-клеток островков поджелудочной железы различимы центральное ядро из глюкагона и периферический ободок из глицентина. В L-клетках кишечника секреторные гранулы содержат только глицентин; по-видимому, эти клетки лишены фермента, который превращает глицентин в глюкагон. Оксинтомодулин связывается с рецепторами глюкагона на гепатоцитах и стимулирует аденилатциклазу; активность этого пептида составляет 10—20% активности глюкагона. Глюкагоноподобный пептид типа 1 — чрезвычайно сильный стимулятор секреции инсулина, но он не оказывает почти никакого действия на гепатоциты. Глицентин, оксинтомодулин и глюкагоноподобные пептиды обнаруживаются преимущественно в кишечнике. Их секреция продолжается и после панкреатэктомии.

Регуляция секреции [ править | править код ]

Секреция глюкагона регулируется глюкозой, поступающей с пищей, инсулином, аминокислотами и жирными кислотами. Глюкоза — мощный ингибитор секреции глюкагона. При приеме внутрь она оказывает гораздо более сильное действие на секрецию глюкагона, чем при в/в введении (как, впрочем, и на секрецию инсулина). Вероятно, эффект глюкозы опосредуется какими-то пищеварительными гормонами. Он утрачивается при нелеченном или декомпенсированном инсулинозависимом сахарном диабете, отсутствует и в культуре a-кпеток. Следовательно, действие глюкозы на а-клетки, по крайней мере отчасти, зависит от стимуляции ею секреции инсулина. Соматостатин, свободные жирные кислоты и кетоновые тела тоже тормозят секрецию глюкагона.

Большинство аминокислот стимулируют секрецию и глюкагона, и инсулина. Это объясняет, почему после приема чисто белковой пищи у человека не возникает опосредованная инсулином гипогликемия. Подобно глюкозе, аминокислоты более эффективны при приеме внутрь, чем при в/в введении. Следовательно, их эффект также может быть отчасти опосредован пищеварительными гормонами. Кроме того, секреция глюкагона находится под контролем вегетативной нервной системы. Раздражение симпатических нервных волокон, иннервирующих островки поджелудочной железы, а также введение адреностимуляторов и симпатомиметиков усиливают секрецию этого гормона. Ацетилхолин обладает аналогичным действием. Глюкагон при сахарном диабете. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом концентрация глюкагона в плазме повышена. Благодаря своей способности усиливать глюконеогенез и гликогенолиз глюкагон усугубляет гипергликемию. Однако нарушения секреции глюкагона при сахарном диабете, по-ви-димому, носят вторичный характер и исчезают при нормализации уровня глюкозы в крови (Unger, 1985). Роль гиперглюкагонемии при сахарном диабете прояснили эксперименты с введением соматостатина (Gerich et al., 1975). Соматостатин, хотя и не нормализует полностью метаболизм глюкозы, существенно замедляет скорость развития гипергликемии и кетонемии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом после внезапной отмены инсулина. У здоровых людей в ответ на гипогликемию секреция глюкагона увеличивается, а при инсулинозависимом сахарном диабете этот важный защитный механизм утрачивается еще в самом начале болезни.

Читайте также:  Трихологи у метро Фрунзенская Найти трихолога в Москве

Метаболизм [ править | править код ]

Глюкагон быстро разрушается в печени, почках и плазме, а также в тканях-мишенях (Peterson etal., 1982). EroT1/2 в плазме составляет всего 3—6 мин. Отщепление протеазами N-концевого остатка гистидина приводит к потере глюкагоном биологической активности.

Механизм действия [ править | править код ]

Глюкагон связывается с рецептором на мембране клеток-мишеней; этот рецептор представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 60 ООО (Sheetz and Tager, 1988). Структура рецептора полностью не расшифрована, однако известно, что он сопряжен с Gj-белком, который активирует аденилатциклазу (гл. 2). Главный эффект глюкагона на гепатоциты опосредуется цАМФ. Модификация N-концевого участка молекулы глюкагона превращает его в частичный агонист: сродство к рецептору в той или иной степени сохраняется, а способность активировать аденилатциклазу в значительной степени утрачивается (Unson et al., 1989). Так ведут себя, в частности, [Фен’]-глюкагон и дез-Гис’-[Глу9]-глюкагонамид.

Посредством цАМФ-зависимого фосфорилирования глюкагон активирует фосфорилазу — фермент, который катализирует лимитирующую реакцию гликогенолиза. Одновременно происходит фосфорилирование гликогенсинтетазы, и ее активность снижается. В результате гликогенолиз усиливается, а гликогенез тормозится. цАМФ стимулирует также транскрипцию гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы — фермента, который катализирует лимитирующую реакцию глюконеогенеза (Granner et al., 1986). В норме инсулин вызывает противоположные эффекты, и когда концентрации обоих гормонов максимальны, действие инсулина преобладает.

цАМФ опосредует фосфорилирование еще одного бифункционального фермента — 6-фосфофрукто-2-киназы/фрукто-зо-2,6-дифосфатазы (Pilkis et al., 1981; Foster, 1984). От этого фермента зависит внутриклеточная концентрация фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, регулирует глюконеогенез и гликогенолиз. Когда концентрация глюкагона высока, а инсулина низка, 6-фосфофрукто-2-киназа/фрукго-зо-2,6-дифосфатаза фосфорилируется и работает как фосфата-за, снижая содержание фруктозо-2,6-дифосфата в печени. Когда концентрация инсулина высока, а глюкагона низка, фермент дефосфорилируется и работает как киназа, увеличивая содержание фрукгозо-2,6-дифосфата. Фруктозо-2,6-дифосфат является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы — фермента, который катализирует лимитирующую реакцию гликолиза. Таким образом, когда концентрация глюкагона высока, гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Это приводит к увеличению уровня малонил-КоА, ускорению окисления жирных кислот и кетогенезу. Напротив, когда высока концентрация инсулина, гликолиз усиливается, а глюконеогенез и ке-тогенез подавляются (Foster, 1984).

Глюкагон, особенно в высоких концентрациях, действует не только на печень, но и на другие ткани. В жировой ткани он активирует аденилатциклазу и усиливает липолиз, в миокарде — увеличивает силу сердечных сокращений. Глюкагон расслабляет гладкие мышцы ЖКТ; такой же эффект оказывают аналоги гормона, не активирующие аденилатциклазу. В некоторых тканях (в том числе в печени) имеется еще один тип рецепторов глюкагона; связывание гормона с ними приводит к образованию ИФ3, ДАГ и увеличению внутриклеточной концентрации кальция (Murphy et al., 1987). Роль этого рецептора глюкагона в регуляции метаболизма остается неизвестной.

Применение [ править | править код ]

Глюкагон используют для лечения тяжелых эпизодов гипогликемии, обычно у больных сахарным диабетом, когда невозможно организовать в/в инфузию глюкозы. Кроме того, глюкагон применяют в лучевой диагностике как средство, подавляющее моторику ЖКТ.

Глюкагон, применяемый в лечебных целях, получают из бычьей и свиной поджелудочных желез. Аминокислотные последовательности человеческого, бычьего и свиного глюкагона идентичны. При гипогликемии 1 мг глюкагона вводят в/в, в/м или п/к. В экстренных ситуациях первые два пути введения предпочтительны. Улучшение наступает в течение 10 мин, что позволяет свести к минимуму риск поражения ЦНС. Гипергликемизирующий эффект глюкагона кратковременен и может вообще не проявиться, если запасы гликогена в печени истощены. После улучшения, наступившего под действием глюкагона, больному вводят глюкозу либо заставляют его что-нибудь съесть, чтобы предотвратить рецидив гипогликемии. Самые частые побочные эффекты глюкагона — тошнота и рвота.

Глюкагон назначают перед рентгеноконтрастными исследованиями верхних и нижних отделов ЖКТ, перед ретроградной идеографией (Monsein et al., 1986) и перед MPT (Goldberg and Thoeni, 1989) для того, чтобы расслабить гладкие мышцы желудка и кишечника. Его используют также для снятия спазма при остром дивертикулите, патологии желчных путей и сфинктера Одди, как вспомогательное средство при удалении желчных камней с помощью петли Дормиа, а также при обструкции пищевода и инвагинации кишечника (Friedland, 1983; Mortens-sonetal., 1984; Kadir and Gadacz, 1987). Введение глюкагона облегчает дифференциальную диагностику механической и паренхиматозной желтухи (Berstock et al., 1982).

Глюкагон стимулирует выброс катехоламинов клетками феохромоцитомы и используется как экспериментальное диагностическое средство при этой опухоли. Кроме того, глюкагоном пытались лечить шок, используя его инотропное действие на сердце. Препарат оказался полезным для тех больных, которые принимали β-адреноблокаторы, потому что β-адреностимуляторы у них неэффективны.

Ссылка на основную публикацию
Характеристика нормальной экг 1
Характеристика элементов нормальной экг ЭКГ состоит из зубцов, сегментов и интервалов, которые отражают процесс распространения возбуждения сердца. Возбуждение синусового узла....
Фурацилин порошок для приготовления раствора для наружного применения 20мг 10 шт
Фурацилин в таблетках для полоскания полости рта «Фурацилин» нашел широкое применение в стоматологии. Этот противомикробный препарат препятствует размножению микроорганизмов и...
Фуросемид для похудения как принимать при беременности, противопоказания мочегонного средства
Как принимать таблетки Фуросемид для похудения. Инструкция по применению, показания, действие Фуросемид, как эффективное средство для быстрого похудения, начало набирать...
Характеристика признаков и первых симптомов аппендицита у подростка, локализация боли
Характеристика признаков и первых симптомов аппендицита у подростка, локализация боли На сегодняшний день одно из часто встречаемых заболеваний пищеварительной системы,...
Adblock detector